• 《儿童简笔动物画》张秋菊,王等编绘|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

    图书名称:《儿童简笔动物画》【作者】张秋菊,王等编绘【页数】118【出版社】北京:金盾出版社,2001.07【ISBN号】7-5082-1495-1【价格】6.50【参考文献】张秋菊,王等编绘.儿童简笔动物画.北京:金盾出版社,2001.07.图书目录:《儿童简笔动物画》内容提要:本书立足于童趣,寓教于乐。涂画诱导、几何图形巧用等玩偶的画法,均落脚在一个“趣”字上。书中介绍了简笔动物画的画法、步骤,还列有大量儿童喜爱的动物的简笔画附图,以便临摹练习。《儿童简笔动物画》内容试读简笔动物画画法不同的动物居住在地球的不同区域,有着不同的生活习性和外貌特征。它们的外貌都可用几何图形来概括,如七星瓢虫用圆形画出,乌龟的侧面用半圆形概括,青蛙用三角形来表现。(见第3页例图)而大多数甫乳动物的形体则是由椭圆形构成的,如猫、猪等。(见第4页例图)不论是身躯庞大的大象还是小巧玲珑的小鸟,它们的躯体都是椭圆形的。所以,简笔动物画只要先用椭圆形勾勒出动物的形体,再加上头部和四肢,就画出了动物的基本形体。(见第5~10页例图)书中近百幅附图都体现了简笔动物画的基本特点:线条简练,动态夸张,表情丰富,都像一个个纯真可爱的孩童。小朋友可以带着对动物浓浓的爱意去临画它们,表现它们。简笔动物画法步骤例图·2简笔动物的躯体分别是由圆形、半圆形和三角形组成的23···试读结束···...

    2023-04-07 金盾出版社书目 金盾出版社图书目录

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    图书名称:《儿童简笔人物画》【作者】张秋菊,王等编绘【页数】118【出版社】北京:金盾出版社,2001.07【ISBN号】7-5082-1429-3【价格】6.50【分类】技法(美术)【参考文献】张秋菊,王等编绘.儿童简笔人物画.北京:金盾出版社,2001.07.图书目录:《儿童简笔人物画》内容提要:070516《儿童简笔人物画》内容试读简笔人物画画法一、什么是简笔人物画把要描绘的人物动态表情用最少的线条来表现的绘画,如把头用正圆形来概括,躯体用椭圆形来概括,四肢用单线来概括,双眼用点来概括,鼻子和嘴用线来表现,这种画法便是简笔人物画。(见第5页例图)二二、简笔人物画的特点简笔人物画的主要特点是:(1)线条简洁概括;(2)人物动态夸张;(3)五官表情传神。(见第6页例图)三:、简笔人物画的基础知识成人人体为自身的七个头高(站立时),而儿童头的比例偏1大,一般四五个头高就可以了。五官比例,成人的五官可概括成“三停五眼”。“三停”是指发际至眉毛,眉毛至鼻子,鼻子至下颏等分成的“三停”。“五眼”是面部横向从左耳至左眼,从左眼至右眼,从右眼至右耳,三个距离均为一眼等距离,加上两只眼距正好是“五眼”距离。(见第9页例图)儿童的五官要比成人的五官集中。(见第10页例图)。四、怎样教儿童画简笔人物画1.培养绘画兴趣培养儿童的绘画兴趣,应从婴幼儿时期抓起。婴幼儿时期,由于儿童的手脑正处在发育阶段,还没有意识控制能力,他们喜欢信手涂画。做家长的可根据孩子所画圈圈线线的形,添加几笔,把信手涂画的图变成可视的形象(见第7页例图),以启发他们的学画兴趣,使孩子感到:我会画画了,我能画画了!从而增强他们的学画信心。2.“两圆四线”画法找一硬纸片,分别剪成正圆形做头和椭圆形做躯干。再在椭圆形躯千上用软铁丝做四肢,然后随意移动这些圆形和铁丝,…2这就是简笔人物画wO5五官表情画法0温66···试读结束···...

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  • 老师《正五行择日》视频课程70集 百度云下载

    课程介绍课程来自于禾老师《正五行择日》视频课程,共70集从2016年开始到现在这6年的时间里,禾老师的粉丝从几十个,到2021年末为止,现有粉丝已经多达ldquo百万粉丝rdquo之多,遍布全网各个平台,粉丝更是遍及全国各地,甚至还有国外的华人,观看学习禾老师讲解的易经数术和易经智慧课程。正五行择日秘诀正五行日,根据五行的属性,对日课的生克制化、刑、冲、害进行论述。与八字预测有点相同,不同点就是八字是固定的,而正五行日课是由人选出来的。要用正五行选课,首先要了解天干地支及二十四山的五行属性:一、天干五行:甲乙属木、丙丁属火、戊己属土、庚辛属金、王癸属水。地支五行:寅卯属木、已午属火、申酉属金、亥子属水、辰戌丑未属土。三、二十四山五行:二十四山由八干四维和十二地支组成,寄于后天八卦,每个卦管三个山,组成二十四山,用于阴阳宅用事选课,地理风水学用于格龙立向、消砂、纳水均离不开二十四山。四、懂得了天干、地支五行以后,接下来就要选四柱,起四柱是选日课的关键,不管是那一门派择日都要排四柱,四柱就由年、月、日、时的天干、地支组成,排四柱最简单的方法就是查万年历,学者可参看一些算命或预测书即可。五、择日步骤:要看年月对山家是否吉利,所谓吉利,就是坐山不能犯年三杀、或犯三杀月.年三杀就是:申子辰年三杀在:巳、丙、午、丁、未山。寅午戌年三杀在:亥、王、子、癸、丑山。亥卯未年三杀在:申、庚、酉、辛、戌山。已酉丑年三杀在:寅、甲、卯、乙、辰山。三杀月就是:申子辰月三杀在:巳、丙、午、丁、未山;寅午戌月三杀在:亥、王、子、癸、丑山;亥卯未月三杀在:申、庚、酉、辛、戌山;已西丑月三杀在:寅、甲、卯、乙、辰山。日时的三杀虽说较轻,选择日课时也不可取,年月日时的三杀都是看地支,比如己丑年,犯三杀的山有:寅、甲、卯、乙、辰五个山,比如:丁卯月犯三杀的有申、庚、西、辛、戌五个山。选择好年月不犯三杀的山之后,还要看太岁和岁破,所谓太岁就是本命年。比如:甲申年,申就是太岁,太岁忌修造、动土,岁破就是太岁对冲之年,比如:甲申年,岁破就在寅山,忌修造、动土、安葬等;除此之外,正五行择日还要忌:大月建、小月建、正阴府、傍阴府、大地官府等一堆的神杀。择好年月之后,关键就是选日子,选日方法很多。正五行是择日学的基础,以上只是些入门知识,正五行的用途非常广泛,目前多种择日法均从正五行入手。正五行选日主要以日干为主,八字要通关有根,日辰要生旺有气,这样才能达到扶山护主的作用。.目前单用正五行择日的较多,它的准确率很高,有待我们发扬光大。百度网盘截图文件目录/k41.et共享/59.禾正五行择日|├──第19讲:起胎元m4.m418.0MB|├──第25讲:用(年月日时)之法.m4124.0MB|├──第26讲:造命法(补龙扶山向主).m4142.0MB|├──第6讲:六冲m4.m424.0MB|├──第10讲:日课.m445.0MB|├──第11讲:十二长生_ev.m460.0MB|├──第12讲:二十四山.m464.0MB|├──第13讲:双山五行.m494.0MB|├──第14讲:年紫白飞星.m493.0MB|├──第15讲:月紫白飞星.m455.0MB|├──第16讲:五黄煞跟二黑煞.m492.0MB|├──第17讲:四柱以及年上起月法和日上起时法_ev.m479.0MB|├──第18讲:排八字.m442.0MB|├──第1节:五行的知识_ev.m465.0MB|├──第20讲:怎么样找命宫.m435.0MB|├──第21讲:十神.m476.0MB|├──第22讲:空亡论.m469.0MB|├──第23讲:马空以及贵空_ev.m449.0MB|├──第24讲:四柱总论.m495.0MB|├──第27讲:补龙_ev.m4151.0MB|├──第28讲:论扶山.m470.0MB|├──第29讲:相主.m4125.0MB|├──第2节:天干.m456.0MB|├──第30讲:太岁冲命及天罡四煞.m4111.0MB|├──第31讲:造命格局_ev.m491.0MB|├──第32讲:古课.m441.0MB|├──第33讲:天元一气格.m470.0MB|├──第34讲:地元一气格.m4114.0MB|├──第35讲:比助格_ev.m434.0MB|├──第36讲:官星格.m440.0MB|├──第37讲:印绶格mp4_ev.m426.0MB|├──第38讲:财神格.m484.0MB|├──第39讲:堆格.m468.0MB|├──第3节:地支的阴阳五行.m445.0MB|├──第40讲:食禄格.m456.0MB|├──第41讲:罗纹交贵格.m445.0MB|├──第42讲:三德丛集格_ev.m457.0MB|├──第43讲:三奇格_ev.m446.0MB|├──第44讲:地上三奇和人中三奇.m431.0MB|├──第45讲:三会格_ev.m440.0MB|├──第46讲:三合局.m439.0MB|├──第47讲:遥格_ev.m464.0MB|├──第48讲:拱格.m453.0MB|├──第49讲:冲格.m442.0MB|├──第4讲:地支与时辰.m420.0MB|├──第50讲:三朋格.m484.0MB|├──第51讲:双飞蝴蝶格_ev.m435.0MB|├──第52讲:太阳_ev.m4106.0MB|├──第53讲:太阴.m458.0MB|├──第54讲:天乙贵人的应用.m485.0MB|├──第56讲:真贵人.m460.0MB|├──第56讲:真禄_ev.m445.0MB|├──第57讲:天马.m459.0MB|├──第58讲:真禄马贵人.m435.0MB|├──第59讲:吊客替宫.m460.0MB|├──第5讲:地支的相生相克以及六合六冲.m477.0MB|├──第60讲:论贵人禄马空亡.m460.0MB|├──第61讲:八节三奇.m482.0MB|├──第62讲:岁德和岁德合.m431.0MB|├──第63讲:天德合和天德.m467.0MB|├──第64讲:月德和月德合.m443.0MB|├──第65讲:月空和天赦.m438.0MB|├──第66讲:文昌文曲和红鸾天喜.m461.0MB|├──第67讲:太岁跟岁破.m442.0MB|├──第68讲:岁破和三煞伏兵以及大祸.m483.0MB|├──第69讲:戊己都天和夹煞都天.m445.0MB|├──第70讲:天官符和地官符mp4.m437.0MB|├──第7讲:地支的三合_ev.m495.0MB|├──第8讲:三会.m432.0MB|├──第9讲:干支的综合断法.m437.0MB...

    2023-01-11 四柱 申子丑子 四柱申子辰三合水局

  • 9527 道人小六壬视频课程百度云下载

    课程介绍课程来自于道人六壬六神掌中日月行处处玄机尽出奇三才四象五行转日元月建年运看世人皆言应难断应期本是地支转卦气外应细细观方是天地玄机显六壬断卦看四象外应之像三入神若论他人年龄岁四象人盘左右论天盘犹如人大运地盘犹如人经历人盘犹如人自身用神犹如未来气六宫六道与六亲六亲循环六大事来人未问心取卦天地三四五行转大局彰显来意明一语点破梦中人我们现在所用的卜术基本都是在围绕天时、地利、人和来讲的,假如一个连祸的卦,已知要发生车祸,就必须要有足够的条件时间、地点、出事人。三个条件之间必须互相串连起来才能促使事件的发生,换通俗话来讲,就是像要构成一条直线,就需要中间的点来连接。小六就是在已知天时(事件起因)、人和(所占事件)的情况下,推算事件的发生。小六壬原名马前课,由诸葛亮从奇门遁甲中简化而来。后经世代流传被道家先人和民间搜集普遍,演化为小六壬。课程大纲/汇众资源库/【分类课程】/【易学风水课程】/01易学风水/2022/4月/029.道人六壬/小六壬11集/├──01道法预备课.avi148.95M├──02道法预备课.avi171.81M├──03.道法之吕祖百字碑.avi174.15M├──04小六壬.avi96.70M├──05.十二建除择日法.avi230.10M├──06.小六壬.avi174.33M├──07.小六壬夹竹梅花断法加择日.avi201.80M├──08.小六壬择日.avi174.81M├──09.小六壬之紫微讳一.avi161.60M├──10.紫微讳之准备八大神咒.avi20.05M└──11.紫薇讳详解一.avi175.28M大小六壬...

    2023-02-09 六壬道人的咒语 六壬道法简介

  • 盲派道人八字视频课程7讲

    课程介绍课程来自于盲派道人八字视频课程7讲百度网盘截图文件目录1兄弟.mov2兄弟姐妹2.mov3兄弟姐妹3.mov4残疾篇.m45流年.m46调侯.m47调喉2.m4...

    2022-12-05 八字徐子平 徐子平生辰八字

  • 《药理学实验指导》潘徐著|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

    图书名称:《药理学实验指导》【作者】潘徐著【页数】185【出版社】武汉:华中科技大学出版社,2017.08【ISBN号】978-7-5680-3182-0【分类】药理学-实验-医学院校-教材【参考文献】潘徐著.药理学实验指导.武汉:华中科技大学出版社,2017.08.图书封面:图书目录:《药理学实验指导》内容提要:本书共分为药理学实验基础知识药理学实验两篇,其主要内容包括:药理学实验须知动物实验的基本技术药物的基础知识药典及药品管理基本知识药理学实验设计的基本知识等。《药理学实验指导》内容试读上篇药理学实验基础知识第一章药理学实验须知第一节实验室基本规则一、实验室环境及实验人员着装为营造良好的实践学习环境,应保持实验室肃静、整洁,不得喧哗、打闹,不做任何与实验无关或影响实验的事情。为保持实验的科学性、严谨性和实验人员的安全,进人实验室须穿着整齐的白色工作服,不允许穿背心、短裤、拖鞋,不允许披头散发和过度佩戴首饰。二、实验仪器设备实验前、后应检查实验仪器、设备,如有故障和损坏应及时向带教老师或实验室管理人员报告,并进行登记和调换;实验中应规范使用实验仪器,切勿违规操作;对贵重、精密仪器,在未熟悉其性能之前,不可擅自调试;未经允许不得私自在电脑上连接U盘、移动硬盘、读卡器、手机等。三、实验器材、药品及动物实验应遵循厉行节约原则,不得随意浪费动物标本、器材、药品和试剂;注意器材的再生利用,如试管、插管、弯盘等,应待实验结束后洗净、消毒再用;实验后应分组整理、清点所用过的实验器材,检查、登记药品、试剂使用情况,如有损坏或缺失要及时报告,违章操作导致损坏者,要进行赔偿;不得私自将实验室的用品或实验动物带出实验室。四、实验室的安全、卫生实验过程中注意安全,严防触电、火灾、动物咬伤及中毒等事故发生;注意环保,爱护实验动物,实验完毕将存活动物放回指定的笼内,死亡动物和废物应放到指定地点;药品取用应规范,不得污染环境;实验后将器械清洗干净,摆放整齐,做好实验台面和实验室的清洁卫生;切断电源,关闭水电开关和门窗。·2·第一章药理学实验须知第二节药理学实验目的和具体要求一、药理学实验目的1,巩固、加深药理学基本知识和基本理论通过药理学实验,验证所学的理论知识,加深对基本理论、基本知识的理解和记忆,培养学生理论联系实际的能力。2.培训药理学实验的基本技术和技能通过药理学实验,学习并了解实验设计、实验操作及统计分析的方法与技术,培养和提高学生运用相关知识观察、比较、思考、分析客观事物和解决实际问题的能力。3.培养严谨的科学态度和求真务实的工作作风通过药理学实验,使学生了解药理学研究的基本程序和科学途径,激发学生对科学研究与发现的兴趣,培养学生对科学研究的严谨态度、严密的逻辑与思维,培养团结协作和实事求是的工作作风,为将来从事相关工作打好基础。二、药理学实验具体要求1.实验前准备工作(1)实验前要仔细阅读实验指导,预习有关实验内容,了解实验原理、实验方法和步骤,明确实验目的及要求。(2)结合实验内容,复习有关解剖、生理、生化、微生物及免疫等方面的理论知识,做到充分理解有关知识。(3)了解相关仪器的基本结构、性能以及正确的操作方法。2.实验中的学习与实践(1)带好实验教材和笔记本,认真听老师的讲解,积极思考回答老师的提问,遵从老师的安排。(2)实验一般分小组进行,小组成员间要合理分工、密切合作,不得各行其是,推诿扯皮。(3)严格按照实验指导上的实验步骤进行操作,实验中应胆大心细,规范操作,准确给药,防止出现差错造成实验失败。(4)认真、仔细、全面地观察实验现象,及时、准确、客观地记录实验结果。积极思考,如有疑问,应向指导教师请教,结合所学理论知识独立分析、判断实验结果。(5)实验过程中要注意节约药品及实验材料,避免造成浪费。(6)实验中如出现意外或自己无法解决的情况,应立即向指导教师报告。3.实验后清理工作(1)将实验所用器材按要求进行清洁、整理和清点后放到指定位置。(2)将存活和死亡的动物按要求分别放到指定地点。(3)做好实验台面和实验室的清洁卫生。4.实验总结(1)实验结束后,根据实验指导,整理实验记录与结果,进行比较分析、统计处理,总结、理。3药理学实验指导解每个实验步骤和实验结果的意义。(2)在规定的时间内完成实验报告,交指导教师审阅。第三节实验结果的记录与整理一、实验结果的记录原始记录包括实验题目、实验日期、组别、室温等常规项目,以及实验过程中各项实验进行的起止时间和方式,实验观察到的各种变化、现象和结果等。凡属计量资料,均应以规范的单位和数值做定量的表示;凡有描记曲线记录的实验,应在实验中的曲线图上标注说明,包括实验日期、实验题目、实验动物(种类、性别、体重)、实验药品、给药剂量和途径等实验条件;对较长的曲线记录,可选取出现典型变化的区段,剪下后粘贴保存。1,实验标本包括动物的种类、来源、体重、性别、编号等。2.实验药物包括药物的来源、批号、剂型、浓度、剂量及给药途径等。3.实验环境包括实验日期、时间、温度、湿度等。4.实验步骤及方法根据实验具体情况做详细记录。5.观察指标包括原始记录和相关描述图纸。如功能学实验中所观察的指标,按其性质分类可分为以下三类:(1)功能性指标:如血压、呼吸、心率、体温及全身状态等。(2)代谢性指标:如血、尿肌酐,血红蛋白含量,酶的活性,血浆酸碱度等。(3)形态结构性指标:如根据形态改变,判断心腔扩张和肺水肿是否存在,用染色的方法判断有无心肌梗死及梗死面积的大小等。二、实验结果的整理1,制作图表为了将实验结果有重点地表达出来,以便阅读、分析和比较,计量资料(如血压、心率、瞳孔大小、体温变化、生化测定数据和作用时间等)和计数资料(如阳性反应或阴性反应数、死亡或存活数等)均应加以概括、归纳,资料应制成统计表或统计图。统计表要求布局合理、表格清晰、表头明确、数据准确,表格通常采用三线表,一般将观察项目列在表内上方,由左而右逐项填写。统计图有曲线图、柱形图、圆形图等,可适当选用。绘图时要列出数据刻度,并标明单位,要有标题及适当的图形注释,一般以纵轴表示反应强度,横轴表示时间或药物剂量,并应在纵轴和横轴上列出数值刻度并表明单位,在图的下方注明实验条件。如果不是连续变化,也可用柱形图表示。对较长的曲线可适当的剪裁、粘贴,但不能漏掉有意义和价值的曲线部分(包括预期结果及非预期结果)。2.统计学处理根据图表中的计量资料或计数资料得出简明的数值(如平均数),必要时应做统计学处理,以保证结论的可靠性。根据不同的资料选择相应的统计学方法,以确保数据分析的准确性。。4第一章药理学实验须知第四节实验报告的书写实验报告是检验学生对实验的掌握程度以及评价学生实验成绩的重要依据,同时也是规范实验教学管理的重要文件。实验报告的书写是一项重要的基本技能训练,它不仅是对每次实验的总结,更重要的是能够培养和训练学生的逻辑思维、归纳判断、综合分析和文字表达能力,也是科学论文写作的基础。实验报告的书写要求结构完整、条理清晰、文字简练、书写工整,措辞注意专业性、科学性和逻辑性,杜绝互相抄袭、千篇一律的现象。一、实验报告的基本格式实验报告的基本格式见表1-1。表1-1实验报告实验报告级专业学号:姓名:成绩:题目:一、目的要求二、材料用具三、方法内容四、结论及讨论·5药理学实验指导二、实验报告书写的具体要求1.实验题目即实验项目的名称,用最简练的语言反映实验的内容,实验指导中每个实验的题目都应该清楚、明确。2.实验目的主要说明通过该实验学习巩固的理论知识和要求达到的技能目标3.实验方法对于实验操作的具体步骤,实验指导虽有详尽的说明,但应根据实验内容简述主要操作步骤,要简明扼要,不要全部照抄实验指导。如果实验仪器或方法有变更时,则应详细记录仪器的名称、型号及主要性能参数和操作注意事项。4.实验结果实验结果是实验报告的核心部分。各种数据资料、图像记录和现象的描述必须绝对真实而准确。实验所得数据必要时填入表中,应尽可能进行必要的统计学处理;图形资料应做好标记及剪贴。凡计量资料和计数资料在实验报告中一般只列经过归纳、整理的结果,但原始记录也应保存备查。5.结论结论是将实验结果加以概括性总结得出的判断,应与实验目的相对应,也是针对实验所阐明的问题、验证的概念或理论做出的简要总结。结论应做到用词准确、严谨客观,条理清晰、文字简练,既不是重复罗列具体过程,也不是对今后研究的展望,未获充分证据的理论分析不应写入结论。6.讨论讨论应联系课堂讲授的理论知识,针对实验中所观察到的现象与结果,进行具体的定性或定量的分析。判断实验结果是否与预期的结果一致,它可以验证什么理论?实验结果有何意义?说明了什么问题?如果属于非预期的异常结果,则应重点分析其可能的原因,不能用已知的理论或生活经验硬套在实验结果上,更不能由于所得到的实验结果与预期的结果或者理论不符而随意取舍甚至修改实验结果。此外,也可以写出本次实验的心得体会,提出需要注意和解决的问题以及具体的改进办法与建议。(严菲)·6.···试读结束···...

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  • 《现代药物研发实践》邱明,叶德全主编;张宝红,周文副主编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

    图书名称:《现代药物研发实践》【作者】邱明,叶德全主编;张宝红,周文副主编【页数】293【出版社】上海:上海交通大学出版社,2015.09【ISBN号】978-7-313-12861-4【价格】88.00【分类】药物-研制【参考文献】邱明,叶德全主编;张宝红,周文副主编.现代药物研发实践.上海:上海交通大学出版社,2015.09.图书封面:图书目录:《现代药物研发实践》内容提要:《现代药物研发》通过现代药物研发现状、法规、技术、内容、申报等方面的深入论述,介绍现代药物的研发,采用现代技术和方法筛选有效药物,如叶德全教授采用世界前沿、先进的免疫药理、受体药理技术筛选药物,基于GPCR结构和功能的基础研究,在重大心血管疾病中的作用及新药靶点发现,炎症疾病动物模型的建立,以及基于细胞水平进行高通量药物筛选,进行现代药物的开发。目前国内外药学专业的教学主要按学科为主进行,向学生传授各专业课程的基本知识,并进行相关的药物研发,知识相对分散,对于整个药学专业、特别是药物研发过程缺乏系统的整体概念和实践。为了适应创新性、综合性人才培养的需要,为落实学校学院创新人才培养的目标,在新一轮本科与研究生教学中我们拟新开《现代药物研发》,并进行全英文教学尝试,该课程包括现代药物的现代技术筛选药物、成药性研究、设计与评价等,从药物类别上包括中药、化学药、生物药,从而实现了由相对独立的单学科实验教学向多学科、学科交叉的转变,从中药、化药、生物药的单一类型药物向多类型药物并重转变。本书主要内容材料来源于最近几年现代药物研究技术,包含写作者们的最新研究内容。《现代药物研发实践》内容试读上篇理论篇。4现代药物研发实践三、现代药物的分类现代药物通常分为3类,包括传统药物、化学药物和生物制品。1.传统药物2008年,世界卫生组织对传统医学下了定义。它是指维护健康以及预防、诊断、改善或治疗身心疾病方面使用的、以不同文化固有的、可解释的或不可解释的理论、信仰和经验为基础的知识、技能和实践总和。作为传统医药框架下的传统药物,是指各国历史上流传下来的药物,有动、植物原创药和矿物药:中国传统药物主要是指中药、民族药和民间药物。2.化学药物化学药物是指人类用来预防、治疗、诊断疾病,或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。化学药物品是所有药品中数量、品种最多的一类药物,也是人们日常生活中使用最为广泛的一大类药物。3.生物制品生物制品是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的,用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物制品不同于一般医用药品,它是通过刺激机体免疫系统,产生免疫物质(如抗体)才发挥其功效,在人体内出现体液免疫、细胞免疫或补体介导免疫。第二节现代药物的研发创新药在新药中所占比例很低,只占新药申请总数的1%~2%。而且实际数量上没有明显增加。在跨国企业申报新药中,以国际多中心方式申请进行临床试验所占比重较大,而且增长趋势明显,标志着跨国公司越来越重视中国市场,希望其新药上市能够做到国际市场和中国市场同步。在国内企业申报新药中,真正原创产品很少。目前已申报及上市产品中具有中国原创意义的,很多是从中药有效成分提取或根据有效成分结构优化合成思路研发出来的新药。无论国内还是国外,现阶段新药研发主要集中在肿瘤、心血管及神经三大领域。一、现代药物偶然发现与开发途径现代药物发展历史中,通过偶然事件发现了先导化合物,进而发展了一类新型药物的例子很多。如青霉素的发现,1929年英国医生佛莱明发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染,污染物附近细菌出现明显溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用,因此把这种霉菌放在培养液中培养,结果培养液有明显的抑制革兰阳性菌作用。经过深入研究之后,终于发现了青霉素。再如1921年奥地利一位科学家把孕兔的卵巢移植于另一只未孕兔,后者就暂时不能受孕,他称此法为避孕法,并指出可用妊娠动物的卵巢提取液口服以避孕。1937年,孕酮从动物卵巢中提取出来并用兔子试验成功,美国杰拉西在1951年合成一个新的孕酮衍生物炔诺酮,于1951年临床试验成功二、现有物质推广发现与开发途径1.天然药物活性成分发现在药物发展的早期阶段,利用天然产物活性物质,如动物、植物、海洋生物和微生物等体内活性成分以及矿物有效成分,几乎是发现药物的唯一手段。目前,从动物、植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质,仍然是先导化合物甚至是新药的主要来源。天然活性成分往往具有新颖的结构类型,而新型的化学结构常常具有独特的药理学活性(见图1-1)。第一章现代药物的认识与研发·5HCH,CH,00CH,OCH,COOOOHHO-00HOHCH,H0HOH00CHOOCH,OHOCOC.H,(a)山莨若碱()青蒿素(C)紫杉醇图1-1山莨菪碱、青蒿素和紫杉醇结构(I)山莨菪碱(aiodamie):l964年,中国医学科学院药物研究所方起程等从青海高原产的一种植物莨菪中,分离出了一种新的生物碱,立体结构是6(S)-羟基莨菪碱,命名为山莨菪碱。经试验证明,山莨菪碱是一种胆碱能阻滞剂,有解除平滑肌痉挛的作用,这一功能与阿托品相似,但其不良反应明显少于阿托品,可用于抢救儿童中毒性痢疾,治疗严重流脑、肺炎等多种感染性休克,治疗急、慢性微循环障碍引起的多种疾病。(2)青蒿素(artemiiie):l969年,全国青蒿素抗疟协作组对中药黄花蒿进行了系统研究,首先分离获取了有效成分青蒿素。经大量基础实验和临床观察,青蒿素对各种类型疟疾都有突出疗效,而且毒性小、起效快、无耐药性,明显超过世界上其他任何一种抗疟药。青蒿素分子中含有的过氧键是必要的药效基团,内酯键经硼氢化钠还原后生成半缩醛二氢青蒿素仍有活性。青蒿素的生物学利用度较低,治疗后复发率较高,而二氢青蒿素或其甲基产物蒿甲醚的生物利用度较高,临床常用于治疗各种疟疾。(3)紫杉醇(taxol):从红豆杉属植物树皮中分离得到,具有强效抗肿瘤作用。紫杉醇通过促进微管蛋白聚合,从而限制细胞的有丝分裂。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌,乳腺癌和恶性黑色素瘤疗效显著。但紫杉醇在植物体内含量少,溶解度低,生物学利用度差。因此,以紫杉醇为先导化合物,通过系统的结构改造,得到类似物多烯紫杉醇(docetaxol),增加了水溶性,提高了活性,且无交叉耐药性,已投人临床使用。(4)海洋药物:种类约占全球生物的一半。从海洋生物中已发现了多肽类、大环聚酯类、聚醚类等2000多种生物学活性物质,其中大量具有抗癌、抗病毒等功能,表明海洋药物研究具有十分广阔的前景,是创新药物的又一丰富来源。2.药物代谢产物发现途径药物进入体内发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。大部分药物在体内经代谢、失活或排出体外,但有些药物经代谢后活化或产生其他新的作用,转化为保留活性、毒副作用小的代谢物,这样的代谢产物可成为新的先导化合物。最经典的例子是磺胺类药物的发现(见图1-2)。偶氮化合物百浪多息(rotoil)在体外抑菌实验中无活性,但注射入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息进人体内经P450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺(ulfoilamide),磺胺就成了磺胺类抗菌药的先导化合物。磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核,磺酰胺上的氢多为各种杂环所取代,迄今已开发出了50多种磺胺类抗菌药,磺胺甲噁唑是目前常用的磺胺类药物之一。NH.N-NNH,SO,NH.NH,SO,NHSO.NH-CH(a)百浪多息()磺胺(©)磺胺甲感唑图1-2百浪多息、磺胺和磺胺甲噁唑结构苯二氮草类药物地西泮(diazeam,安定)在体内经氧化代谢生成奥沙西泮(oxazeam),仍具有较强的催眠作用,而且不良反应比地西泮小,受此启发,又发展了替马西泮(temazeam)、劳拉西泮。6。现代药物研发实践(lorazeam)等镇静催眠药。3.体内内源性活性物质发现人体是由各种细胞、组织形成的统一整体,通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常生理功能。研究这些生化反应和生理调节过程,可发现药物设计的新靶点,也是先导化合物设计的源头之一。生命学科的发展,为寻找具有生物学活性的先导化合物开辟了广阔前景。研究以体内的酶、受体、离子通道等活性物质为靶点,分析其作用机制,可以使药物设计更为合理,是目前发现先导化合物的重要途径。体内的内源性活性物质除受体、酶外,还有神经系统所释放的各种神经介质(如乙酰胆碱)、内分泌系统所释放的调节物质(如胰岛素)、各种氨基酸(如Y一氨基丁酸)及各种多肽(如脑啡肽)等。体内这些活性物质和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设计的靶点,可视为广义的先导化合物,是药物设计的新思路。体内的组胺有多种生物学活性,组胺的受体有H1、H2等亚型,可产生不同的生理作用。保留乙胺链,对咪唑基部分进行改造,设计出了H受体拮抗剂,因而发展了H受体拮抗剂类的抗过敏药物。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后,对以组胺为先导物进行化学修饰,发现了H2受体拮抗剂类抗遗疡药物,如用于溃疡病治疗的西咪替丁(cimetidie)。4,通过观察药物临床不良反应发现最经典的是由美国辉瑞研发的一种口服治疗勃起功能障碍以及早泄的药物,对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善,2000年7月批准在中国上市。最初,扎普司特作为临床抗过敏药,后来发现体外有扩张血管和降低麻醉犬的血压作用,根据其结构合成了类似物西地那非作为治疗心血管疾病的候选药物,在临床研究过程中发现男性患者特别是阴茎勃起功能不全者可增强勃起强度,继而将西地那非以商品名伟哥作为治疗勃起功能不全的药物开发上市。此外,异丙嗪(romethazie)是抗过敏药。研究其构效关系时发现,将支链的异丙基用直链的丙基替代,抗过敏作用下降,而精神抑制不良反应增强,由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(chlorromaie),并对氯丙嗪的取代基、侧链、三环分别进行改造设计,不仅使吩噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药,还开发出了三环类抗抑郁药。5.老药新用途径发现老药新用最有代表的是化学药物阿司匹林。阿司匹林是人类医药史上使用量最大的药物之一,其最大功效是退热和镇痛。但近年的各种研究显示,这种老药的新用途越来越多,包括已证实的减缓血管老化速度以及降低冠心病的发病率,而最近更发现可用来对付抗生素的药害,甚至可以防治胃癌。同时,俄罗斯的研究也发现,阿司匹林与其他同一系列药物[统称为非类固醇消炎(SATD)系药物],可降低幽门螺杆菌感染引起胃癌的发生率。幽门螺杆菌感染非常普遍,它可能感染了世界上超过1/2的人口,少数人因它而患上胃遗疡,此菌更与胃癌直接相关。根据《IteratioalJouralofCacer》报道,携带幽门螺杆菌的患者在连续服用阿司匹林两年、每周至少2次以后,发生胃癌的机会明显降低。中药六味地黄丸乃补肾名方,这一称谓来自宋代名医儿科专家钱钟书所著的《小儿药证直诀》。随着科技的发展和临床上的应用,医家发现了六味地黄丸的许多新功效。代表性的有增强免疫、抗衰老、抗疲劳、降血压、降血脂、降血糖、促进新陈代谢及较强补益作用。目前已经用于治疗一些其他疾病。生物制品干扰素(iterfero,FN)作为临床重要的免疫调节药,特别是抗乙肝病毒效果显著。同时,临床研究发现干扰素还具有一些其他的新用途,如用于治疗中枢系统神经感染、小儿憋气性肺炎、恶性血液病及肿瘤等方面的相关疾病」三、化学药物发现与开发途径1.基于生物大分子的结构设计发现分子力学、量子化学、X线衍射、生物核磁共振显像、数据库、分子图形学的应用,为研究药物与生物···试读结束···...

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