《现代药物研发实践》邱明丰，叶德全主编；张宝红，周文副主编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《现代药物研发实践》

【作　者】邱明丰，叶德全主编；张宝红，周文副主编

【页 数】 293

【出版社】 上海：上海交通大学出版社 , 2015.09

【ISBN号】978-7-313-12861-4

【价 格】88.00

【分 类】药物-研制

【参考文献】 邱明丰，叶德全主编；张宝红，周文副主编. 现代药物研发实践. 上海：上海交通大学出版社, 2015.09.

图书封面：

图书目录：

《现代药物研发实践》内容提要：

《现代药物研发》通过现代药物研发现状、法规、技术、内容、申报等方面的深入论述，介绍现代药物的研发，采用现代技术和方法筛选有效药物，如叶德全教授采用世界前沿、先进的免疫药理、受体药理技术筛选药物，基于GPCR结构和功能的基础研究，在重大心血管疾病中的作用及新药靶点发现，炎症疾病动物模型的建立，以及基于细胞水平进行高通量药物筛选，进行现代药物的开发。目前国内外药学专业的教学主要按学科为主进行，向学生传授各专业课程的基本知识，并进行相关的药物研发，知识相对分散，对于整个药学专业、特别是药物研发过程缺乏系统的整体概念和实践。为了适应创新性、综合性人才培养的需要，为落实学校学院创新人才培养的目标，在新一轮本科与研究生教学中我们拟新开《现代药物研发》，并进行全英文教学尝试，该课程包括现代药物的现代技术筛选药物、成药性研究、设计与评价等，从药物类别上包括中药、化学药、生物药，从而实现了由相对独立的单学科实验教学向多学科、学科交叉的转变，从中药、化药、生物药的单一类型药物向多类型药物并重转变。本书主要内容材料来源于最近几年现代药物研究技术，包含写作者们的最新研究内容。

《现代药物研发实践》内容试读

上篇

理论篇

。4

现代药物研发实践

三、现代药物的分类

现代药物通常分为3类，包括传统药物、化学药物和生物制品。

1.传统药物

2008年，世界卫生组织对传统医学下了定义。它是指维护健康以及预防、诊断、改善或治疗身心疾病方面使用的、以不同文化固有的、可解释的或不可解释的理论、信仰和经验为基础的知识、技能和实践总和。作为传统医药框架下的传统药物，是指各国历史上流传下来的药物，有动、植物原创药和矿物药：中国传统药物主要是指中药、民族药和民间药物。

2.化学药物

化学药物是指人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。化学药物品是所有药品中数量、品种最多的一类药物，也是人们日常生活中使用最为广泛的一大类药物。

3.生物制品

生物制品是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物制品不同于一般医用药品，它是通过刺激机体免疫系统，产生免疫物质（如抗体）才发挥其功效，在人体内出现体液免疫、细胞免疫或补体介导免疫。

第二节现代药物的研发

创新药在新药中所占比例很低，只占新药申请总数的1%~2%。而且实际数量上没有明显增加。在跨国企业申报新药中，以国际多中心方式申请进行临床试验所占比重较大，而且增长趋势明显，标志着跨国公司越来越重视中国市场，希望其新药上市能够做到国际市场和中国市场同步。在国内企业申报新药中，真正原创产品很少。目前已申报及上市产品中具有中国原创意义的，很多是从中药有效成分提取或根据有效成分结构优化合成思路研发出来的新药。无论国内还是国外，现阶段新药研发主要集中在肿瘤、心血管及神经三大领域。

一、现代药物偶然发现与开发途径

现代药物发展历史中，通过偶然事件发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物的例子很多。如青霉素的发现，1929年英国医生佛莱明发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物附近细菌出现明显溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰阳性菌作用。经过深入研究之后，终于发现了青霉素。再如1921年奥地利一位科学家把孕兔的卵巢移植于另一只未孕兔，后者就暂时不能受孕，他称此法为避孕法，并指出可用妊娠动物的卵巢提取液口服以避孕。1937年，孕酮从动物卵巢中提取出来并用兔子试验成功，美国杰拉西在1951年合成一个新的孕酮衍生物炔诺酮，于1951年临床试验成功

二、现有物质推广发现与开发途径

1.天然药物活性成分发现

在药物发展的早期阶段，利用天然产物活性物质，如动物、植物、海洋生物和微生物等体内活性成分以及矿物有效成分，几乎是发现药物的唯一手段。目前，从动物、植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导化合物甚至是新药的主要来源。天然活性成分往往具有新颖的结构类型，而新型的化学结构常常具有独特的药理学活性（见图1-1）。

第一章现代药物的认识与研发

·5

HCH,

CH,0

0

CH,OCH,COO O OH

HO-

00

HO

H

CH,H

0

H

OH

00C

HO

O CH,

OH OCOC.H,

(a)山莨若碱

(b)青蒿素

(C)紫杉醇

图1-1山莨菪碱、青蒿素和紫杉醇结构

(I)山莨菪碱(anisodamine):l964年，中国医学科学院药物研究所方起程等从青海高原产的一种

植物莨菪中，分离出了一种新的生物碱，立体结构是6(S)-羟基莨菪碱，命名为山莨菪碱。经试验证明，

山莨菪碱是一种胆碱能阻滞剂，有解除平滑肌痉挛的作用，这一功能与阿托品相似，但其不良反应明显少于阿托品，可用于抢救儿童中毒性痢疾，治疗严重流脑、肺炎等多种感染性休克，治疗急、慢性微循环障碍引起的多种疾病。

(2)青蒿素(artemisinine):l969年，全国青蒿素抗疟协作组对中药黄花蒿进行了系统研究，首先分离获取了有效成分青蒿素。经大量基础实验和临床观察，青蒿素对各种类型疟疾都有突出疗效，而且毒性小、起效快、无耐药性，明显超过世界上其他任何一种抗疟药。青蒿素分子中含有的过氧键是必要的药效基团，内酯键经硼氢化钠还原后生成半缩醛二氢青蒿素仍有活性。青蒿素的生物学利用度较低，治疗后复发率较高，而二氢青蒿素或其甲基产物蒿甲醚的生物利用度较高，临床常用于治疗各种疟疾。

(3)紫杉醇(taxol):从红豆杉属植物树皮中分离得到，具有强效抗肿瘤作用。紫杉醇通过促进微管蛋白聚合，从而限制细胞的有丝分裂。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌和恶性黑色素瘤疗效显著。但紫杉醇在植物体内含量少，溶解度低，生物学利用度差。因此，以紫杉醇为先导化合物，通过系统的结构改造，得到类似物多烯紫杉醇(docetaxol),增加了水溶性，提高了活性，且无交叉耐药性，已投人临床使用。

(4)海洋药物：种类约占全球生物的一半。从海洋生物中已发现了多肽类、大环聚酯类、聚醚类等2000多种生物学活性物质，其中大量具有抗癌、抗病毒等功能，表明海洋药物研究具有十分广阔的前景，是创新药物的又一丰富来源。

2.药物代谢产物发现途径

药物进入体内发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。大部分药物在体内经代谢、失活或排出体外，但有些药物经代谢后活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。

最经典的例子是磺胺类药物的发现（见图1-2）。偶氮化合物百浪多息(prontosil)在体外抑菌实验

中无活性，但注射入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息进人体内经P450酶催化还原

可生成活性代谢物磺胺(sulfonilamide),磺胺就成了磺胺类抗菌药的先导化合物。磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核，磺酰胺上的氢多为各种杂环所取代，迄今已开发出了50多种磺胺类抗菌药，磺胺甲噁唑是目前常用的磺胺类药物之一。

NH.

N-N

NH,SO,

NH.

NH,SO,

NH

SO.NH-

CH

(a)百浪多息

(b)磺胺

(©)磺胺甲感唑

图1-2百浪多息、磺胺和磺胺甲噁唑结构

苯二氮草类药物地西泮(diazepam,安定)在体内经氧化代谢生成奥沙西泮(oxazepam),仍具有较强的催眠作用，而且不良反应比地西泮小，受此启发，又发展了替马西泮(temazepam)、劳拉西泮

。6。

现代药物研发实践

(lorazepam)等镇静催眠药。

3.体内内源性活性物质发现

人体是由各种细胞、组织形成的统一整体，通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常生理功能。研究这些生化反应和生理调节过程，可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。

生命学科的发展，为寻找具有生物学活性的先导化合物开辟了广阔前景。研究以体内的酶、受体、离子通道等活性物质为靶点，分析其作用机制，可以使药物设计更为合理，是目前发现先导化合物的重要途径。

体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有神经系统所释放的各种神经介质（如乙酰胆碱）、内分泌

系统所释放的调节物质（如胰岛素）、各种氨基酸（如Y一氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些

活性物质和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。

体内的组胺有多种生物学活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理作用。保留乙胺

链，对咪唑基部分进行改造，设计出了H受体拮抗剂，因而发展了H受体拮抗剂类的抗过敏药物。通

过研究H2受体的功能和组胺的结构后，对以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗遗

疡药物，如用于溃疡病治疗的西咪替丁(cimetidine)。

4,通过观察药物临床不良反应发现

最经典的是由美国辉瑞研发的一种口服治疗勃起功能障碍以及早泄的药物，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善，2000年7月批准在中国上市。最初，扎普司特作为临床抗过敏药，后来发现体外有扩张血管和降低麻醉犬的血压作用，根据其结构合成了类似物西地那非作为治疗心血管疾病的候选药物，在临床研究过程中发现男性患者特别是阴茎勃起功能不全者可增强勃起强度，继而将西地那非以商品名伟哥作为治疗勃起功能不全的药物开发上市。

此外，异丙嗪(promethazine)是抗过敏药。研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代，抗过敏作用下降，而精神抑制不良反应增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(chlorpromaine),并对氯丙嗪的取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不仅使吩噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药。

5.老药新用途径发现

老药新用最有代表的是化学药物阿司匹林。阿司匹林是人类医药史上使用量最大的药物之一，其最大功效是退热和镇痛。但近年的各种研究显示，这种老药的新用途越来越多，包括已证实的减缓血管老化速度以及降低冠心病的发病率，而最近更发现可用来对付抗生素的药害，甚至可以防治胃癌。同

时，俄罗斯的研究也发现，阿司匹林与其他同一系列药物[统称为非类固醇消炎(SATD)系药物]，可降

低幽门螺杆菌感染引起胃癌的发生率。幽门螺杆菌感染非常普遍，它可能感染了世界上超过1/2的人口，少数人因它而患上胃遗疡，此菌更与胃癌直接相关。根据《Interational Journal of Cancer》报道，携带幽门螺杆菌的患者在连续服用阿司匹林两年、每周至少2次以后，发生胃癌的机会明显降低。

中药六味地黄丸乃补肾名方，这一称谓来自宋代名医儿科专家钱钟书所著的《小儿药证直诀》。随着科技的发展和临床上的应用，医家发现了六味地黄丸的许多新功效。代表性的有增强免疫、抗衰老、抗疲劳、降血压、降血脂、降血糖、促进新陈代谢及较强补益作用。目前已经用于治疗一些其他疾病。

生物制品干扰素(interferon,FN)作为临床重要的免疫调节药，特别是抗乙肝病毒效果显著。同时，临床研究发现干扰素还具有一些其他的新用途，如用于治疗中枢系统神经感染、小儿憋气性肺炎、恶性血液病及肿瘤等方面的相关疾病」

三、化学药物发现与开发途径

1.基于生物大分子的结构设计发现

分子力学、量子化学、X线衍射、生物核磁共振显像、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物

···试读结束···