《药物临床试验管理学》程国华，李正奇主编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《药物临床试验管理学》

【作　者】程国华，李正奇主编

【页 数】 277

【出版社】 北京：中国医药科技出版社 , 2020.07

【ISBN号】978-7-5214-1919-1

【价 格】38.00

【分 类】临床药学-药效试验

【参考文献】 程国华，李正奇主编. 药物临床试验管理学. 北京：中国医药科技出版社, 2020.07.

图书封面：

图书目录：

《药物临床试验管理学》内容提要：

本书分为5个部分:基础篇，医疗器械管理篇，申办者CRO管理，伦理委员会，临床试验常见问答及附录。基础篇包括新药研究开发过程的概述，GCP概述，临床试验相关法律法规、人员职责、临床试验的设计及临床试验相关文件的设计填写与数据分析；医疗器械管理篇包括临床试验机构的认定、组成、用药管理、文档的保存，相关制度与SOP的制定及临床试验标准操作流程；申办者CRO管理篇包括临床试验的组织与协调、国内外CRO公司的简介与管理模式；伦理委员会篇包括伦理会员会的组成、审查内容与程序、伦理相关人员的培训与制度管理、伦理委员会相关标准操作流程。本书可为进行研究临床试验各方面提供模板，并从操作层面为我国临床试验管理提供配套文件。

《药物临床试验管理学》内容试读

第一部分基础篇

第一章临床试验管理概述

第一节新药研发过程

新药研发具有投入高和周期长的特点，一个新化学实体(new chemical entity,NCE)从发现先导化合物到获批新药证书这一过程往往持续数年甚至数十年。新药研发周期主要包括4个环节。①药物发现：药物基础研究和应用筛选，以确定目标临床试验药物；②临床前研究：为确定药物的药理、药代动力学、有效性和安全性所进行的动物实验；③临床研究：药物人体药代动力学、安全性及有效性试验；④新药申请的申报与审批。药学研究贯穿新药研发的整个生命周期。

一、药物发现

药物发现阶段具体指候选药物的发现，候选药物是指拟进行系统的临床前试验的活性化合物。以小分子药物为例，合理的药物发现模式主要包括以下环节：靶标的发现和确立、新化学实体的发现先导化合物的发现、优化和候选药物确立。长期以来，此阶段研究大多依赖药物化学家从各种来源(植物、动物、微生物发酵液中)发现新颖结构化合物，以及药理学家对这些化合物用各种动物模型进行大量筛选。但这种方法发现先导化合物的命中率低，随机性强。近年来药物设计越来越多地依据分子生物学、病理生理学、结构生物学和酶学等生命科学研究的最新成果，针对生命科学基础研究所揭示的与疾病相关的酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶，点，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征，借助计算机模拟技术以及一些新理论、新方法来设计药物分子，以发现可选择性作用于靶，点的新药[2]

二、临床前研究

根据国家市场监督管理总局2020年颁布的《药品注册管理办法》（局令第27号）规定，药品上市注册前应当完成药学、药理毒理学等临床前研究工作，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等；中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。

三、临床研究

临床研究是医学研究中最常用、最重要的研究。临床研究的基本目的在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的问题。从临床研究的方法划分，可以分为两大类：试验性研究和观察性研究。常用的试验性研究是临床试验，如随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验等。观察性研究则不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。

临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与

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第一章临床试验管理概述

安全性的系统性试验。

(一)临床试验管理学科简介

临床试验管理学为药学一级学科下的二级学科，是将临床医学、医学伦理学、流行病学、生物统计学、卫生经济学、临床药理学、管理学等原理和方法应用于临床研究领域，并与之整合形成的一门新的专门用于指导和开展临床研究的科学方法和理论。当今，临床研究水平已成为国家医药创新能力的重要标杆之一，被世界各国提到了关乎国计民生和国家发展的战略高度。中国正经历着健康挑战的快速转变和健康保障体系的重大改革，但临床研究开展现状却不容乐观。我国具有原创性的疾病预防和诊疗方法、技术和设备很少；临床诊治指南和规范缺少基于国人的研究证据。造成这类现状的根本原因就是现行教育和人才培养体系中缺乏对临床试验管理方法和实践的系统培养。该学科的建立和发展，将为国家培养熟悉临床试验管理理论和方法的专业人才，满足我国临床研究相关行业发展的急迫需求。这对于提高我国临床研究水平，推动我国医药的创新和发展，维护和保障人民健康具有重要意义。

本学科主要的研究方向为（包括但不限于）：①临床试验项目开发与设计；②临床试验的数据管理与应用：③临床试验的统计设计与分析；④临床试验项目管理与质量控制；⑤新药与医疗器械临床试验法规与注册。

(二)药物刎临床试验的目的与意义

1.评价新药的临床应用价值评价新药的临床应用价值主要包括下列三方面的含义，即了解药物在人体使用时的安全性和主要不良反应；了解药物对治疗或预防某种或几种疾病或症状的有效性，即疗效；评价与现有治疗方法或药品相比，试验药品是否提高了获益/风险比。

2.确定药物在人体的安全性和有效性对于药品来说，临床试验是新药研发过程中不可缺少的一环，因为药品的最基本属性一安全性及有效性最终都是靠临床试验检验的。通过临床试验，可以为具有临床应用价值的药物上市后的正确使用提供重要依据。主要体现在如下几，点：明确最有可能从该药物治疗中获益的患者人群，即适应证人群；了解获得最佳疗效和最小毒副作用的剂量范围；探索最适宜的给药途径；开发实际用药的剂型和配方；明确特殊人群用药的获益风险特征；临床使用时可能的药物相互作用等。

3.确定药物在人体的药代动力学特征确定药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，以及个体差异者对其的影响；检测血药浓度水平和药物相互作用，为制定临床最佳给药方案、剂量，指导合理用药提供依据；明确对药物不良反应和适应人群；了解人体对药物的耐受性和影响因素；探索潜在的影响因素，为临床合理用药提供充足的理论依据。

4.为新药注册和技术审评提供临床依据临床研究资料和数据是药品监督管理部门审评药品注册申请并颁发上市许可或批文的主要依据，也是批准新药标准、新药标签、说明书及广告宣传的主要依据。根据2020年修订的《药品注册管理办法》规定，申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料，经对申报资料进行形式审查，符合要求的，予以受理。在我国，申请新药注册需提交（但不限于）如下临床资料：国内外相关的临床试验的文献、摘要等资料综述；临床试验计划及研究方案；临床研究者手册；知情同意书样稿；伦理委员会批件：完整的临床试验报告以及数据库和统计分析报告。(三)药物刎临床试验的分类

根据《药物临床试验的一般考虑指导原则的通告》(2017年第11号)，按照研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。“临床药理学研究”类型的临床试验，其目的在于评价药物的耐受性，明确药物动力学和药效学特点，了解药物代谢和药物相互作用，评估药物活性等；“探索性临床试验”，研究主要目的在于明确试验药物对目标适应证的作用，为其疗效确证研究的设计和方法学提供依据，为后续研究估算剂量；“确证性临床试验”，其目的包括

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药物临床试验管理学

确认药物疗效，建立药物安全性资料，确定剂量-效应关系，为支持注册提供评价获益风险关系的足够依据：而“上市后研究”类型，目的侧重于进一步支持药物用于批准适应证的终点事件（病死率/发病率研究等)的研究、改进对药物在普通人群、特殊人群和（或）环境中的获益风险特征的认识，确定非常见不良反应和改进推荐剂量等。

按研发阶段分类，将临床试验分为I期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和W期临床试验。

两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络(图1-1-1)。如图，临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型)。

单一研究

研究类型

目的

上市后研究

设计

实施

确证性临床试验

分析

探索性临床试验

oo

报告

临床药理学研究

○

开发阶段

时间

图1-1-1临床试验分类示意图

随着微剂量研究、同位素技术、生物标志物、PM模型和仿真技术、定量药理学、适应性研究设计

等新的研发方法和技术的迅猛发展，制药企业、新药临床试验机构以及药品监管部门，都在寻求新思路和新方法用于创新药物的研发。为缩短药物研发周期，节省药物研发时间及提高成功率，美国食品

药品管理局(FDA)在2006年发布了《探索性ND研究指导原则》，提出了临床前I期临床研究，即0

期临床试验。

1.临床试验分期与各期简介

(1)0期临床试验0期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验，但未正式进入临床试验的阶

段，允许使用微剂量在少量受试者中进行的小规模I期临床试验，收集必要的有关药物安全及药代动

力学数据。0期试验对抗肿瘤新药、单克隆抗体、蛋白类药物有明确优势，尤其是毒性较大的抗肿瘤创新药物。但需要满足以下条件：首先要有一个可信任的靶向性；治疗窗一定要宽；预期的低剂量、短暴露时间的药效调整（如不超过7日）：在相对小样本的情况下可评价药效的靶向效果；稳定的药效、精确的含量测定和分析方法：在绝大多数研究人群中的靶向表达。

由于0期临床试验是微剂量试验，因此需要有超灵敏和精确的检测手段来实现对药物及其代谢产

物浓度的测定、药物与特定受体或酶的结合情况，以确定药物PKPD的特征、提供药物与其靶点作用

的信息、评定药物的作用机制、通过对药物生物分布的研究提供药物初步的安全性和有效性的信息等，目前应用的主要分析方法有定量分析方法和半定量分析方法。其中定量分析方法包括加速器质谱法、高效液相色谱串联质谱、电感耦合等离子体等。半定量分析方法包括正电子发射计算机断层显像仪、免疫测定法、分子印迹等

(2)I期临床试验药物I期临床试验是新药进人人体试验的起始期，其目的有两个：一是确定

药物在人体内的代谢和药理学活性，观察随剂量增加出现的毒性，以及收集一些有效性的早期证据：

二是获取充分的药代动力学和药理学作用的信息，为设计Ⅱ期临床试验提供依据。因此，I期临床研

究可能包括药物代谢、生物利用度、剂量范围、药代动力学和药效动力学过程研究和耐受性研究。I

期临床试验通常需要由20~80例健康志愿者参加，部分特殊药品如抗肿瘤一般采用患者作为受试者。

耐受性试验是为了获得药物对人体安全性的最基本信息，为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围，其研究内容包括单次给药耐受性试验和多次给药耐受性试验。

第一章临床试验管理概述

药代动力学(pharmacokinetics,.PK)主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及规律。

药效动力学(pharmacodynamics,PD)是定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。

(3)）Ⅱ期临床试验当1期临床试验提供了新药的基本安全性信息后，进人到药效的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验是对药品首次进行对照研究，其目的是：①为了确定新药作用于目标适应证患者的最大和最低有效剂量范围，为Ⅲ期临床试验剂量提供参考：②确定新药产生疗效的剂量-血药浓度药效学指标的关系；③以更大的样本量进一步评价药物的安全性。有些研发者根据研究目的不同，将Ⅱ期临床试验分为Ⅱa期和b期。

Ⅱa期是剂量探索性研究，目的是确定试验药对患者的最佳剂量、最大耐受剂量等，并为Ⅱb期提

供更为精准的剂量和给药方案。Ⅱ期试验常采用剂量递增的试验设计。例如，基于I期临床试验尚不

能确切知道该采用什么剂量进行Ⅱ期临床试验时，依据I期临床试验的结果，在其确定的较合适的剂

量上、下各设一个剂量点，即低、中、高三个剂量开展Ⅱ期临床试验。这种用于探索药物剂量的Ⅱ期临床试验被称为Ⅱa期临床试验。

基于新药I期临床试验的结果，已经有把握知道新药较合适的使用剂量，增大样本量后进行临床

试验是为了评估药物的有效性和安全性，此时的临床试验被称为Ⅱb期临床试验。Ⅱb期试验的目的还包括评估研究终点指标、受试人群的选择、治疗方案等，为Ⅲ期临床试验设计提供依据。

Ⅱ期临床试验作为探索性试验，参与的受试者通常在数百人以内，而扩大的Ⅱ期临床试验可能会有数千名患者参与。Ⅱ期临床试验设计形式较为灵活，常采用平行对照、自身对照、开放性试验、单

臂试验、三臂试验、剂量-效应关系等试验设计。有的抗肿瘤药根据药物和目标人群特点，采用了I

期/Ⅱ期临床试验的融合设计，采用多重扩展队列试验，通过初步确定潜在有效剂量，直至对达到Ⅱ期临床试验目标的各剂量进行研究，加速了临床试验进程。

(4)Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，总体评价获益风险特征，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验

一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验，样本量应满足统计要求。

Ⅲ期临床试验可基于Ⅱ期临床试验的结果，适当调整受试者的入排标准，适当扩大特殊受试人群和选择更合适的评价指标，从而验证药物的有效性和安全性，并为药品标识、药品说明书和医生处方提供初步证据。

(5)V期临床试验V期临床试验为新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下

的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系以及改进给药剂量等。

V期临床试验通过扩大受试人群，对前期临床试验中未研究过的人群（如儿童和老年人）开展研

究，从而对上市前临床试验所得结果和结论的偏差进行校正，尤其是探讨和发现此药物的远期疗效和罕见不良反应，弥补先前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据3。

第二节临床试验申报流程

一、新药临床试验申报

待完成初步临床前评价后，即将进入临床研究之时，开发公司申请人需向药监部门提交新药临床试验申请(investigational new drug,IND)。

原国家食品药品监督管理总局发布的《关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年第134号)，规定自2017年12月1日起，凡依据现行法律、法规和规章，由国家食品药品监督管理总局审评审批备案的注册申请均由国家食品药品监督管理总局受理，包括新药临床试验申请、新药生产（含新药证书)申请、仿制药申请，国家食品药品监督管理总局审批的补充申请等。由省级食品药品监督管理部

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。药物临床试验管理学

门审批、备案的药品注册申请仍由省级食品药品监督管理部门受理。

2018年国家发布了《新药I期临床试验申请技术指南》(2018年第16号)，阐述了创新药和改良型

新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）在我国开展首次临床试验时需要提供的信息。

递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》(2018年第74号)所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。

2018年7月27日，国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(2018年第50号)，对药物临床试验审评审批的有关事项做出调整：在我国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心)否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。临床试验开始时，申请人应登录药审中心门户网站，在“药物临床试验登记与信息公示平台”进行相关信息登记。对于申报资料存在重大缺陷，或临床试验方案不完整的，或缺乏可靠的风险控制措施、存在潜在的临床风险而无法保障临床试验受试者安全的，药审中心以暂停临床试验通知书方式通知申请人，说明目前不支持开展临床试验的理由。

2020年1月22日，国家市场监督管理总局发布了《药品注册管理办法》（局令第27号），规定自2020年7月1日起药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理；中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类：化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类；生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类；中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求，由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定，并向社会公布：境外生产药品的注册申请，按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行。

国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责建立药品注册管理工作体系和制度，制定药品注册管理规范，依法组织药品注册审评审批以及相关的监督管理工作。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等的审评。

申请人在获得首次临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告，包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益风险评估和下一年总体研究计划等内容。一般每年一次，于药物临床试验许可后每满一年后的两个月内提交。药审中心可以根据审查情况，要求申请人调整报告周期。逾期未提交的，申请人应暂停药物临床试验。

对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和毒理研究提示重大安全性风险信号，申请人应按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》中相关要求向药审中心递交（个例)安全性报告。药审中心可以根据审查需要，要求申请人修改临床试验方案，必要时暂停临床试验。

二、化学药生物等效性试验备案管理

原国家食品药品监督管理总局发布了《化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第

257号)，自2015年12月1日起，化学药人体生物等效性（简称BE)试验由审批制改为备案管理。注

册申请人在开展生物等效性试验前30天，需要向国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备

案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。备案资料主要包括注册申请人信息、产品

基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设

计、伦理委员会批准证明文件等。注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变

更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。

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···试读结束···